Wissenschaft

Merck treibt Entwicklungsprogramme voran

07.06.2022

Merck treibt Entwicklungsprogramme zu neuartigen onkologischen Wirkmechanismen und Signalwegen voran

Merck KGaADarmstadt: Merck, ein führendes Wissenschafts- und Technologieunternehmen, hat heute ein Update zu seiner innovativen Entwicklungspipeline im Bereich Onkologie mit Schwerpunkt auf dem Ansatz der DNA-Reparatur (DNA Damage Response, DDR) bekannt gegeben. Mit klinischen Studienprogrammen, die darauf abzielen, die Therapiestandards bei herausfordernden Tumorarten weiter zu verbessern und das Potenzial neuartiger Wirkmechanismen auszuloten – einschließlich seines branchenführenden Portfolios an DDR-Inhibitoren (DDRi) – baut das Unternehmen seine spezifische Führungsrolle im Bereich Onkologie weiter aus.

  • Neue Daten aus dem DDR-Inhibitor-Portfolio geben Aufschluss für Weiterverfolgung dieses vielversprechenden biologischen Ansatzes
  • Klinische Studien zu lokal fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs sowie fortgeschrittenem Blasenkrebs zielen auf Verbesserung von Therapiestandards

„Mit unserer Pipeline an Substanzen in der klinischen Entwicklungsphase und unseren Wirkstofffindungsprogrammen haben wir die Chance, die DNA-Biologie ins Visier zu nehmen und ihr Potenzial freizusetzen sowie unterschiedlichste Mechanismen für die Behandlung einer Reihe von Tumorarten anzuwenden“, sagte Victoria Zazulina, Leiterin der Onkologie-Entwicklung im Healthcare-Bereich von Merck. „Wir haben unser DDRi-Portfolio in verschiedenen Settings weiter vorangetrieben. Das gilt auch für Wirkstoffe wie Xevinapant, der den Krebszelltod durch Synergieeffekte mit anderen Behandlungen wie der Chemo- oder Strahlentherapie verstärken könnte.”

Verständnis von neuartigen Wirkmechanismen erweitern

Das Unternehmen hat die Entwicklung seines oral verabreichten Inhibitors der Proteinkinase Ataxia Telangiectasia and Rad3-related (ATR), M1774, weiter vorangetrieben. Nach Abschluss der Dosiseskalationsphase der Monotherapie im Rahmen der Studie DDRiver Solid Tumors 301 wurde eine monotherapeutische Dosis für M1774 bestätigt für die weitere Prüfung in Phase Ib. Ergebnisse, die für M1774 ein günstiges Verhältnis von Exposition zu Sicherheit belegen, werden auf einem zukünftigen Kongress vorgestellt. Die laufende Studie untersucht M1774 als Monotherapie bei Patienten, deren Tumoren bestimmte DDR-Mutationen aufweisen (definierte Funktionsverlust-Mutation im Gen für ARIDIA, ATRX und/oder DAXX und sowie ATM), sowie in Kombination mit dem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor Niraparib.

Der ATR-Signalweg zählt zu den vielversprechendsten im Bereich der DDRi, wie neueste Daten veranschaulichen, die auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research vorgestellt wurden. Die Entwicklung von M1774 wird sich auf Erkenntnisse stützen, die Untersuchungen des intravenösen ATR-Inhibitors Berzosertib hervorgebracht haben. Berzosertib ist bisher bei ca. 1.000 Patienten in unterschiedlichen Kombinationen einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie und PARP-Inhibitoren im Rahmen von Prüfarzt-initiierten sowie vom Unternehmen gesponserten Studien untersucht worden.

Nach einer Interimsanalyse der laufenden globalen Phase-II-Studie DDRiver SCLC 250 zu Berzosertib in Kombination mit Topotecan bei Patienten mit rezidiviertem, platinresistentem kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC) wurde entschieden, die Studie zu beenden aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit, das vordefinierte Studienziel zu erreichen. Das Sicherheitsprofil der Behandlung mit Berzosertib plus Topotecan deckte sich mit dem, das bisher in anderen Studien beobachtet wurde. SCLC ist nach wie vor eine schwer therapierbare Erkrankung, bei der in den vergangenen 20 Jahren kaum Fortschritte erzielt wurden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Therapieresistenz gegenüber einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie, was die Notwendigkeit weiterer Behandlungsoptionen untermauert. Das Unternehmen wird seinen offenen Innovationsansatz fortsetzen, der laufende externe Studien zur Untersuchung von Berzosertib in weiteren Kombinationen und klinischen Settings einschließt.

„Auch wenn wir mit dieser Kombination nicht die Ergebnisse erzielten, die wir uns für diese besonders herausfordernde Patientenpopulation mit platinresistentem SCLC erhofft hatten, sind wir zuversichtlich, was das Potenzial der ATR-Inhibition anbetrifft. Die Kombination mit einer Chemotherapie stellt nur einen möglichen Ansatz im Bereich der DDR-Reparatur dar. Wir werden unseren oralen ATR-Inhibitor M1774 und andere Prüfpräparate aus unserem DDRi-Portfolio weiter vorantreiben, während wir die Gesamtheit der Daten zu Berzosertib auswerten, um unseren weiteren Weg definieren zu können“, sagte Zazulina.

Therapielücke bei Kopf- und Halskrebs angehen

Zusätzlich zur Inhibition spezifischer DDR-Signalwege untersucht das Unternehmen weitere Mechanismen, die mit DNA-schädigenden Agenzien Synergieeffekte erzielen können, indem sie den durch diese Behandlungsmodalitäten verursachten Krebszelltod modulieren. Mit dem Phase-III-Entwicklungsprogramm für Xevinapant, dem potenziell ersten Antagonisten von Apoptose-Inhibitoren (IAP), baut das Unternehmen auf seiner langjährigen Führungsrolle bei der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (SCCHN) auf.

  • Die internationale Studie TrilynX (NCT04459715) untersucht als eine von zwei klinischen Phase-III-Studien im randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Setting die Wirksamkeit und Sicherheit von Xevinapant im Vergleich zu Placebo bei Verabreichung zusätzlich zur definitiven Radiochemotherapie (RCT) bei Patienten mit nicht-reseziertem lokal fortgeschrittenen SCCHN. Hier läuft derzeit die Rekrutierung.
  • Die zweite Phase-III-Studie XRay Vision (NCT05386550) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Xevinapant im Vergleich zu Placebo bei Kombination mit einer adjuvanten, post-operativen Strahlentherapie bei Patienten mit reseziertem, lokal fortgeschrittenen SCCHN, die ein hohes Rezidivrisiko haben und nicht für eine Cisplatin-Behandlung infrage kommen. Die Aufnahme von Patienten in die Studie wird für Sommer 2022 erwartet.

Fortschritte bei den Behandlungsparadigmen für Blasenkrebs erzielen

Basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 und neuen Daten aus der Praxis hat die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit BAVENCIO® (Avelumab) den Behandlungsstandard bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) verbessert. Die jüngst gestartete Phase-II-Studie JAVELIN Bladder Medley wird untersuchen, ob eine Optimierung der Erstlinien-Erhaltungstherapie durch Verabreichung einer neuartigen Therapie zusätzlich zu Avelumab die Therapieergebnisse für die Patienten verbessern könnte. Diese randomisierte Dachstudie wird die Avelumab-Monotherapie im Vergleich zur Kombinationsbehandlung aus Avelumab mit dem unternehmenseigenen Anti-TIGIT-Antikörper M6223 aus der Entwicklung im Erstlinien-Erhaltungstherapie-Setting bei Patienten mit fortgeschrittenem UC untersuchen, deren Erkrankung unter platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten war. Die Biomarkeranalyse der Studie JAVELIN Bladder 100 Studie legt nahe, dass die Kombination von Avelumab und M6223 angesichts des Einflusses der TIGIT-Expression und des Fc-gamma-Mutationsstatus auf die Wirksamkeit von Avelumab sinnvoll ist. Die Studie wird Avelumab außerdem in Kombination mit dem Interleukin-15 (IL-15)-Rezeptoragonisten NKTR-255 von Nektar Therapeutics sowie in Kombination mit Trodelvy® (Sacituzumab Govitecan) von Gilead Sciences untersuchen.

Als wissenschaftsbasiertes Unternehmen hat sich Merck zum Ziel gesetzt, bahnbrechende Therapien bereitzustellen und das Leben von Menschen mit Krebserkrankungen nachhaltig zu verbessern. Unsere Forschung auf dem Gebiet der Onkologie macht sich unser synergistisches Portfolio in den Bereichen onkogene Signalwege, Immunonkologie und DNA-Reparatur zunutze, um herausfordernde Tumorarten, darunter Tumoren des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts sowie der Atemwege gezielt anzugehen. Neugier ist die Triebfeder unseres Strebens nach wissenschaftlichen Durchbrüchen, um Therapien selbst für die komplexesten Krebsarten zu finden und die Behandlungsergebnisse für Patienten entscheidend zu verbessern. Mehr Informationen finden Sie auf www.merckgrouponcology.com.

*Trodelvy ist ein eingetragener Markenname von Gilead Sciences.

Xevinapant

Xevinapant ist ein potenziell erster potenter oraler niedermolekularer Antagonist von Apoptose-Inhibitoren. In präklinischen Studien stellte Xevinapant die Apoptose-Empfindlichkeit von Krebszellen wieder her und verbesserte dadurch die Wirkung von Chemotherapie und Strahlentherapie. Als klinisch am weitesten fortgeschrittener IAP-Inhibitor verbesserte Xevinapant in Kombination mit Radiochemotherapie die Wirksamkeitsergebnisse, einschließlich des 3-Jahres-PFS und OS, signifikant im Vergleich zu Placebo plus RCT in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit nicht-reseziertem lokal fortgeschrittenem SCCHN. Xevinapant, früher bekannt als Debio 1143, wurde 2021 einlizensiert. Xevinapant ist weltweit in keiner Indikation zugelassen.

BAVENCIO® (Avelumab)

BAVENCIO ist ein humaner Antikörper, der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Präklinische Modelle haben gezeigt, dass BAVENCIO sowohl adaptive als auch angeborene Immunfunktionen beteiligt. Durch die Blockierung der Interaktion von PD-L1 mit PD-1-Rezeptoren hat BAVENCIO in präklinischen Modellen nachweislich die Unterdrückung der T-Zell-vermittelten Antitumor-Immunabwehr aufgehoben. Im November 2014 haben Merck und Pfizer ihre strategische Allianz zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung von BAVENCIO bekannt gegeben.

Zugelassene Indikationen von BAVENCIO

Die Europäische Kommission hat BAVENCIO als Monotherapie für die Erstlinien-Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC ohne Krankheitsprogression nach platinbasierter Chemotherapie zugelassen. BAVENCIO in Kombination mit Axitinib ist als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert. BAVENCIO ist von der EU-Kommission auch als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC) zugelassen.

In den USA ist BAVENCIO als Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC, das unter platinhaltiger Erstlinienchemotherapie nicht fortgeschritten war, indiziert. BAVENCIO ist außerdem angezeigt zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC, deren Tumorerkrankung unter oder nach platinhaltiger Chemotherapie bzw. innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten war.

BAVENCIO in Kombination mit Axitinib ist in den USA als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC indiziert. Des Weiteren wurde BAVENCIO von der FDA beschleunigt zugelassen für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit metastasiertem MCC. Diese Indikation ist im Rahmen der beschleunigten Zulassung auf Basis der Tumoransprechrate und der Ansprechdauer zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung in dieser Indikation kann vom Nachweis und der Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen von konfirmatorischen Studien abhängig sein.

BAVENCIO ist derzeit in mehr als 50 Ländern in mindestens einer Indikation zur Behandlung zugelassen.

Sicherheitsprofil von BAVENCIO aus der EU-Produktinformation (SmPC)

Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von BAVENCIO als Monotherapie beinhalten Infusionsreaktionen und immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitis und Hepatitis (einschließlich letaler Fälle), Kolitis, Pankreatitis (einschließlich letaler Fälle), Myokarditis (einschließlich letaler Fälle), Endokrinopathien, Nephritis und Nierenfunktionsstörung sowie andere immunvermittelte Nebenwirkungen. Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von BAVENCIO in Kombination mit Axitinib beinhalten Hepatotoxizität.

Zu den in der SmPC aufgelisteten häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren unter Behandlung mit BAVENCIO als Monotherapie zählen Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, verminderter Appetit, Obstipation, infusionsbedingte Reaktionen, Gewichtsabnahme und Erbrechen. Die Auflistung der häufigsten Nebenwirkungen unter Behandlung mit BAVENCIO in Kombination mit Axitinib beinhaltet Diarrhö, Hypertonie, Fatigue, Übelkeit, Dysphonie, verminderter Appetit, Hypothyreose, Husten, Kopfschmerzen, Dyspnoe und Arthralgie.

Berzosertib ist ein in der klinischen Prüfung befindlicher potenter und selektiver Inhibitor der Proteinkinase Ataxia Telangiectasia and Rad3-related (ATR), der die ATR-Aktivität in verschiedenen Krebszelllinien blockiert. Berzosertib ist der erste ATR-Inhibitor überhaupt, der in einer randomisierten klinischen Studie bei einer Tumorart evaluiert wird, und zugleich der Leitkandidat im Portfolio an DDR-Inhibitoren von Merck. Die Prüftherapie wird derzeit in mehreren internen sowie externen Studien untersucht. Bisher liegen zu ihr Phase-I/II-Daten aus der frühen klinischen Entwicklung zu kleinzelligem Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedenen soliden Tumoren vor. Berzosertib (zuvor M6620 bzw. VX-970) wurde 2017 von Vertex Pharmaceuticals einlizenziert. Berzosertib ist weltweit in keiner Indikation zugelassen.

Merck, ein führendes Wissenschafts- und Technologieunternehmen, ist in den Bereichen Healthcare, Life Science und Electronics tätig. Rund 60.000 Mitarbeitende arbeiten daran, im Leben von Millionen von Menschen täglich einen entscheidenden Unterschied für eine lebenswertere Zukunft zu machen: Von der Entwicklung präziser Technologien zur Genom-Editierung über die Entdeckung einzigartiger Wege zur Behandlung von Krankheiten bis zur Bereitstellung von Anwendungen für intelligente Geräte – Merck ist überall. 2021 erwirtschaftete Merck in 66 Ländern einen Umsatz von 19,7 Milliarden Euro.

Wissenschaftliche Forschung und verantwortungsvolles Unternehmertum sind für den technologischen und wissenschaftlichen Fortschritt von Merck entscheidend. Dieser Grundsatz gilt seit der Gründung 1668. Die Gründerfamilie ist bis heute Mehrheitseigentümer des börsennotierten Konzerns. Merck hält die globalen Rechte am Namen und der Marke Merck. Die einzigen Ausnahmen sind die USA und Kanada, wo die Unternehmensbereiche als EMD Serono, MilliporeSigma und EMD Electronics auftreten.

(Pressemeldung vom 07.06.2022)
Quelle: Merck KGaA | Foto: Merck KGaA
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