Wissenschaft

Merck präsentiert neue Daten zu Evobrutinib: erster BTKi mit anhaltender klinischer Wirkung über Behandlungszeitraum von 3,5 Jahren bei RMS

26.10.2022

Merck KGaADarmstadt: Merck, ein führendes Wissenschafts- und Technologieunternehmen, hat heute Studienergebnisse als Beleg für anhaltend niedrige annualisierte Schubraten (ARR) sowie stabile Scores auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS), die über mehr als 3,5 Jahre mit dem Prüfpräparat Evobrutinib behandelt wurden, mitgeteilt. Außerdem blieb die Anzahl Gadolinium-anreichernder (Gd+) T1-Läsionen sowie das T2-Läsionsvolumen über die Dauer der offenen Erweiterung (OLE) der klinischen Phase-II-Studie ebenfalls auf niedrigem Niveau. Diese auf der 38. Jahrestagung des European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) vorgestellten Daten sind ein Indikator für die langfristigen positiven Effekte von Evobrutinib als potenziell klassenbeste Therapie für RMS-Patienten.

  • Phase-II-Studiendaten zu Evobrutinib belegten niedrige Krankheitsaktivität und stabile EDSS-Scores; anhaltend niedrige NfL-Blutkonzentrationen als Marker für Nervenschädigung bei RMS-Patienten nach 3,5-jähriger Behandlung
  • Laut brandaktuellen Daten entwickelten mit Evobrutinib behandelte Patienten eine mit Gesunden vergleichbare Antikörperantwort auf mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19
  • Prüfsubstanz Evobrutinib hat als hochselektiver, ZNS-gängiger oraler BTK-Inhibitor das Potenzial, zur klassenbesten Behandlungsoption für Menschen mit RMS zu werden

Evobrutinib ist ein oraler, hochselektiver, das zentrale Nervensystem (ZNS) penetrierender Immunmodulator, der zu einer sicheren und hochwirksamen Therapieoption für RMS avancieren könnte, da er sowohl auf periphere als auch zentrale Entzündungstreiber mittels Inhibition des Brutontyrosinkinase-(BTK)-Signalwegs in B-Zellen sowie Mikroglia einwirkt. Neben seinem starken Effekt auf die Schubrate könnte der duale Wirkansatz von Evobrutinib ebenfalls zu einer besseren Kontrolle der stillen Krankheitsprogression zwischen den Schüben führen.

„Krankheitsprogression ist eine der größten Sorgen in der MS-Community. Neue Erkenntnisse zur schubunabhängigen stillen Progression werden unser Verständnis der Erkrankung erweitern sowie potenzielle neue Therapien voranbringen, da MS nicht nur zu enormen körperlichen Beeinträchtigungen führt, sondern auch die kognitiven Fähigkeiten und die mentale Gesundheit der Betroffenen in Mitleidenschaft zieht“, sagte Prof. Patrick Vermersch, Vizepräsident für Forschung im Bereich der Lebens- und Gesundheitswissenschaften an der Université Lille in Frankreich. „In dieser längsten und umfassendsten Analyse zu BTK-Inhibitoren aus der klinischen Entwicklung in der Indikation RMS konnte Evobrutinib Krankheitsstabilisierung über bis zu 3,5 Jahre aufrechterhalten. Darüber hinaus hat das Prüfpräparat das Potenzial, direkt auf stille Entzündungsprozesse als schubunabhängige Ursachen für Krankheitsprogression bei RMS einzuwirken. Evobrutinib hat bereits vielversprechende Ergebnisse bei der Eindämmung von Entzündungsprozessen im ZNS unter anderem durch seine modulierenden Effekte auf Mikroglia gezeigt.“

In der OLE der klinischen Phase-II-Studie wurde der langfristige Behandlungseffekt von Evobrutinib auf ARR, EDSS-Scores und einige Kernspintomographiebefunde (MRT) bei RMS-Patienten ausgewertet:

  • Bei Patienten des Studienarms mit 75 mg zwei Mal täglich als Initialdosierung konnte eine niedrige ARR von 0,13 über die gesamte OLE-Laufzeit aufrechterhalten werden. Darüber hinaus reduzierte der Wechsel von 75 mg ein Mal täglich zu 75 mg zwei Mal täglich im Rahmen der OLE die ARR von 0,19 auf 0,09.
  • Insgesamt blieben die durchschnittlichen EDSS-Scores sowie die im MRT sichtbare Läsionsaktivität während der gesamten Studie niedrig und auf stabilem Niveau.

Diese Datenwerte untermauern zuvor gemachte Beobachtungen weiter, dass die maximale BTK-Bindung, die über das gesamte Dosierungsintervall mit zwei Mal täglicher Verabreichung erreicht wird, bei Evobrutinib mit stärkeren ARR-Reduzierungen korreliert.

Das Unternehmen präsentierte außerdem neue Langzeitdaten aus der OLE der Phase-II-Studie, in der Senkungen der Blutkonzentrationen der leichten Kette des Neurofilaments (NfL), einem prädiktiven Schlüsselbiomarker für zukünftige Hirnatrophie und Krankheitsprogression, ermittelt wurden. Bei den Patienten wurden die NfL-Blutspiegel im Vergleich zur Doppelblindphase (DBP) und den OLE-Ausgangswerten dauerhaft und fortlaufend verringert. Eine Dosis von 75 mg zwei Mal täglich reduzierte die NfL-Konzentration ab Woche 12 (DBP) signifikant gegenüber Placebo/Evobrutinib 25 mg ein Mal täglich und belegte damit eine früh einsetzende Dosis-Wirkungs-Beziehung. Diese NfL-Reduzierung liefert den Nachweis, dass Evobrutinib die Nervenschädigung bei RMS-Patienten verringern kann.

„Zum ersten Mal konnte für einen BTK-Inhibitor bei RMS eine lang anhaltende Wirksamkeit von bis zu 3,5 Jahren belegt werden“, sagte Jan Klatt, Senior Vice President und Leiter der Entwicklung Neurologie & Immunologie bei Merck. „Diese Ergebnisse gepaart mit unseren vorherigen Daten, die ein verringertes Volumen von sich langsam vergrößernden Läsionen (SEL) aufzeigten und damit auf eine Wirkung auf die Mikroglia hindeuten, sowie verminderte Neurofilamentkonzentrationen als Marker für die Nervenschädigung stimmen uns zuversichtlich, dass Evobrutinib das Potenzial hat, Menschen mit RMS eine klassenbeste Wirksamkeit zu bieten.“

Hochaktuelle Daten einer Post-hoc-Analyse von geimpften Patienten (n = 24) aus der offenen Erweiterung der Phase-II-Studie wurden ebenfalls vorgestellt. Sie zeigen, dass 96 % der mit Evobrutinib (75 mg zwei Mal täglich) behandelten RMS-Patienten eine Antikörperantwort auf zweimalige Impfung mit einem mRNA-Impfstoff gegen COVID-19 entwickeln konnten, die vergleichbar war mit der von unbehandelten RMS-Patienten sowie gesunden Probanden. Die Steigerung der Antikörperantwort bei seronegativen und seropositiven Patienten belegte eine Aufrechterhaltung der Immunantwort auf neuartige und Recall-Antigene. Dies ist das erste Mal, dass dieser Beleg für einen BTK-Inhibitor bei RMS erbracht werden konnte. Die Ergebnisse stützen die Modulierung der B-Zell-Funktion. Damit könnte potenziell eine weitere Behandlungsoption mit B-Zell-Depletion als Wirkmechanismus zur Verfügung stehen. 

Evobrutinib ist ein oraler, hochselektiver ZNS-gängiger Hemmer der Brutontyrosinkinase (BTK) und befindet sich in der klinischen Entwicklung als potenzielle Behandlung für schubförmige Multiple Sklerose (RMS). Er ist der erste BTK-Inhibitor, der in der größten Phase-II-Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als drei Jahren klinische Wirksamkeit sowie eine Wirkung auf frühe Biomarker für akive ZNS-Entzündungen, die mit dem Fortschreiten der Krankheit korrelieren, gezeigt hat. Evobrutinib soll B-Zell-Reaktionen wie Proliferation und Freisetzung von Antikörpern und Zytokinen sowie die Aktivierung von Makrophagen/Mikroglia modulieren. Er reduzierte signifikant das Volumen von SEL und NfL-Blutspiegeln, also Markern für bestehende ZNS-Entzündung und Neurodegeneration als Prädiktoren für Langzeitbehinderungen. Evobrutinib wurde bezüglich seiner Wirksamkeit im Rahmen einer äußerst umfassenden BTKi-Dosisfindungsstudie bei RMS optimiert. Hier zeigte sich, dass die Dosierung 75 mg zwei Mal täglich maximale Wirksamkeit bezüglich der Endpunkte durch anhaltende BTK-Inhibition über das Dosierungsintervall erzielt (> 95 % BTK-Bindung bei 98 % der Patienten aufrechterhalten vor Verabreichung der Folgedosis). Das Präparat befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung und ist weltweit in keiner Indikation zugelassen.

Die offene Erweiterung (OLE) der Phase-II-Studie

In der 48-wöchigen Doppelblindphase (DBP) waren die RMS-Patienten einer von fünf Behandlungsgruppen zugeteilt: Placebo (Wechsel auf 25 mg Evobrutinib ein Mal täglich nach 24 Wochen), 25 mg oder 75 mg Evobrutinib einmal täglich, 75 mg Evobrutinib zwei Mal täglich oder unverblindet Dimethylfumarat (120 mg zwei Mal täglich in der ersten Woche gefolgt von 240 mg zwei Mal täglich). Zum Zeitpunkt 48 Wochen konnten die Patienten in die offene Erweiterung eintreten. Sie erhielten Evobrutinib 75 mg ein Mal täglich über einen durchschnittlichen Zeitraum von 49,8 Wochen, bevor sie für die restliche OLE-Laufzeit zu 75 mg zwei Mal täglich wechselten.

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems und die häufigste nicht traumatische, zu starken Beeinträchtigungen führende neurologische Erkrankung bei jungen Erwachsenen. Die Zahl der weltweit an MS erkrankten Menschen wird auf 2,8 Millionen geschätzt. Die Symptome können unterschiedlich sein, wobei vor allem Sehtrübung, Taubheit oder Kribbeln in den Gliedmaßen sowie Kraftlosigkeit und Koordinationsprobleme auftreten. Am weitesten verbreitet ist die schubförmig verlaufende MS.

Merck im Bereich Neurologie und Immunologie

Merck blickt auf eine lange Tradition in den Therapiegebieten Neurologie und Immunologie und verfügt über umfangreiche F&E- und Geschäftserfahrungen im Bereich Multiple Sklerose (MS). Das aktuelle Portfolio des Unternehmens zu MS umfasst zwei Produkte zur Behandlung von schubförmiger MS: Rebif® (Interferon beta-1a) und Mavenclad® (Cladribin-Tabletten). Merck will das Leben von Patienten entscheidend verbessern und widmet sich dazu bestimmten Bereichen mit hohem Therapiebedarf. Neben seinem Engagement für MS konzentriert sich Merck mit seiner Pipeline auch auf die Entdeckung potenzieller neuer Therapien für andere neuroinflammatorische und immunvermittelte Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), generalisierte Myasthenia gravis (gMG) und Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen (NMOSD).

Merck, ein führendes Wissenschafts- und Technologieunternehmen, ist in den Bereichen Life Science, Healthcare und Electronics tätig. Über 60.000 Mitarbeitende arbeiten daran, im Leben von Millionen von Menschen täglich einen entscheidenden Unterschied für eine lebenswertere Zukunft zu machen: Von der Entwicklung präziser Technologien zur Genom-Editierung über die Entdeckung einzigartiger Wege zur Behandlung von Krankheiten bis zur Bereitstellung von Anwendungen für intelligente Geräte – Merck ist überall. 2021 erwirtschaftete Merck in 66 Ländern einen Umsatz von 19,7 Milliarden Euro.

Wissenschaftliche Forschung und verantwortungsvolles Unternehmertum sind für den technologischen und wissenschaftlichen Fortschritt von Merck entscheidend. Dieser Grundsatz gilt seit der Gründung 1668. Die Gründerfamilie ist bis heute Mehrheitseigentümer des börsennotierten Konzerns. Merck hält die globalen Rechte am Namen und der Marke Merck. Die einzigen Ausnahmen sind die USA und Kanada, wo die Unternehmensbereiche als MilliporeSigma, EMD Serono und EMD Electronics auftreten.

(Pressemeldung vom 26.10.2022)
Quelle: Merck KGaA | Foto: Merck KGaA
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