ASCO21 - Merck, große Fortschritte in der Krebsbehandlung

20.05.2021

Darmstadt: Merck, ein führendes Wissenschafts- und Technologieunternehmen, hat heute die Vorstellung von 40 Abstracts, darunter je sieben mündliche Präsentationen und Poster-Sessions, auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vom 4. bis 8. Juni 2021 angekündigt. Die Daten zu seinem innovativen Onkologie-Portfolio stammen sowohl aus Prüfarzt-initiierten als auch vom Unternehmen gesponserten Studien sowie externen Partnerschaften.

„Wichtige neue Analysen unserer zulassungsrelevanten Studien zu Urothelkarzinom und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, auf denen die jüngsten Zulassungen von BAVENCIO^® (Avelumab) und TEPMETKO^®(Tepotinib) in diesen Indikationen basierten, belegen, wie wir mit unserer Forschung kontinuierlich den Behandlungsstandard bei bestimmten Tumorerkrankungen mit hohem Therapiebedarf vorantreiben“, sagte Danny Bar-Zohar, globaler Leiter der Entwicklung des Unternehmensbereichs Healthcare von Merck. „Diese Auswertungen sowie weitere Daten liefern neue Erkenntnisse über neuartige, noch in der Entwicklung befindliche Mechanismen und zeugen ganz aktuell von unserem Engagement für Fortschritte in der Krebsbehandlung, um Entscheidendes für die Patienten zu bewirken.“

Die Forschungsprogramme von Merck zu schwer therapierbaren Tumorarten wie Urothelkarzinom (UC), nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), Nierenzellkarzinom (RCC), Kolorektalkarzinom (CRC) und Zervixkarzinom (CC) konzentrieren sich auf synergistische Ansätze aus dem Bereich der Immunonkologie, zu onkogenen Signalwegen sowie DNA-Reparatur.

Überblick über die wichtigsten auf der ASCO vorgestellten Daten

BAVENCIO (Avelumab)

Daten zu drei zugelassenen Indikationen von BAVENCIO (Avelumab) unterstreichen erneut seinen Therapienutzen für die Patienten:

• Fortgeschrittenes Urothelkarzinom (Präsentationen 4520, 4525, 4527) Neue Analysen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 belegten einen konsistenten Überlebensvorteil für BAVENCIO (Avelumab) als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei allen Hauptuntergruppen einschließlich Gruppen mit definierten Kriterien bezüglich behandlungsfreiem Intervall zwischen Ende der Chemotherapie und Beginn der Erhaltungstherapie, Krankheitsstadium, Metastasenlokalisation oder Genom-Subtyp. Diese Daten bekräftigen den Stellenwert von BAVENCIO bei Patienten mit fortgeschrittenem UC ohne Krankheitsprogression unter platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie.
• Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC) (Präsentationen 4514, 4574). Daten der erweiterten Nachbeobachtung der Phase-III-Studie JAVELIN Renal 101 zum Effekt von nachgeschalteten Therapien auf den Behandlungserfolg bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC bestätigten die Wirksamkeitsvorteile der Kombinationstherapie aus BAVENCIO (Avelumab) plus Axitinib bei unterschiedlichen Risikogruppen gemäß den Kriterien des International Metastatic RCC Data Consortium (IMDC), darunter die Risikogruppe mit niedrigem Risiko.
• Metastasiertes Merkelzellkarzinom (MCC) (Präsentation 9517). Bei unbehandelten Patienten mit metastasiertem MCC erzielte die Behandlung mit BAVENCIO (Avelumab) ein bedeutendes Langzeit-Gesamtüberleben (OS). Hierzu liegen Daten aus über fünf Jahren der Nachbeobachtung zum Teil A der Phase-II-Studie JAVELIN Merkel 200 vor mit OS-Raten von 30 % (95-%-KI, 20 % - 40 %) zum Zeitpunkt 48 Monate und 26 % (95-%-KI, 17 % - 36 %) zum Zeitpunkt 60 Monate. Diese Ergebnissen untermauern die Rolle von Avelumab als Behandlungsstandard bei Patienten mit metastasiertem MCC.

TEPMETKO (Tepotinib)

Zu den herausragenden Daten auf der ASCO zu TEPMETKO (Tepotinib) zählen neue Ergebnisse der Phase-II-Studie VISION:

• Therapieansprechen bei METex14-positivem NSCLC anhand Biomarkerkontrolle per Flüssigbiopsie (LBx) (mündliche Präsentation 9012). Bei dieser Analyse war die reduzierte Häufigkeit von Allelvarianten nach Behandlung mit Tepotinib mit einem besseren Therapieergebnis assoziiert. Diese Studie gibt außerdem Aufschluss darüber, dass die Flüssigbiopsie als verlässliches Mittel für die Überwachung des Therapieansprechens, das Verständnis von Resistenzmechanismen sowie die Verbesserung des Therapieerfolgs und der Lebensqualität von Patienten dienen kann.
• METex14-positives NSCLC mit Hirnmetastasen (Präsentation 9084). Daten belegen Wirksamkeit bei Patienten mit NSCLC und Hirnmetastasen, deren Tumoren als MET-(mesenchymal-epithelial transition)-Exon-14-Skipping bezeichnete genetische Veränderungen aufweisen, analog zur behandelten Gesamtpopulation. Damit einhergehend zeigte sich in einer retrospektiven Ad-hoc-Analyse von Hirnläsionen in CT-/MRT-Scans intrakranielle Aktivität. Hirnmetastasen kommen bei 20 bis 40 % der Patienten mit METex14-positivem NSCLC vor und gehen mit einer schlechten Prognose einher.
• NSCLC mit MET-Amplifikation (METamp) (Präsentation 9021). Die beobachtete klinische Aktivität in der B-Kohorte der VISION-Studie – der ersten Studie zu einem MET-Inhibitor bei NSCLC-Patienten mit prospektiv mittels LBx nachgewiesener METamp – belegt das Potenzial von Tepotinib als zielgerichtete Therapie bei Krebserkrankungen mit METamp-Treibermutation, insbesondere im therapienaiven Setting, in dem ein hoher Behandlungsbedarf besteht. MET-Amplifikation ist eine Genveränderung, die bei ungefähr 1 % bis 5 % der NSCLC-Patienten vorliegt und für die es keine zugelassenen zielgerichteten Therapien gibt.

Weiterhin wird Tepotinib in zwei laufenden Studien untersucht, die derzeit Patienten rekrutieren: Die Studie INSIGHT 2 (Präsentation TPS9136) untersucht Tepotinib plus Osimertinib bei Patienten mit NSCLC mit Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und erworbener Resistenz gegen eine Erstlinientherapie mit Osimertinib aufgrund von MET-Amplifikation; in der PERSPECTIVE-Studie (Präsentation TPS3616) wird Tepotinib in Kombination mit Cetuximab bei Patienten mit mCRC und erworbener Resistenz gegen eine Anti-EGFR-Antikörper-spezifische Therapie aufgrund von MET-Amplifikation untersucht.

ERBITUX^® (Cetuximab)

Mehrere Prüfarzt-initiierte Studien (ISS) zu ERBITUX (Cetuximab) sowie die PERSPECTIVE-Studie zur Kombination mit TEPMETKO (Tepotinib) belegen den ungebrochenen Stellenwert des ersten führenden Biopharmazeutikums des Unternehmens im Kontinuum der Versorgung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom sowie als Therapie-Backbone bei Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses.

• DEEPER “JACCRO CC-13” (mündliche Präsentation 3501). Für Cetuximab + Triplet-Chemotherapie als Erstlinientherapie wurde im Vergleich zu Bevacizumab + Triplet-Chemotherapie eine signifikant größere Ansprechtiefe bei mCRC mit RAS-Wildtyp beobachtet.
• FIRE 4.5 “AIO KRK-0116” (mündliche Präsentation 3502).Vergleichbare Wirksamkeit von Cetuximab und Bevacizumab in Erstlinie bei BRAF-mutiertem mCRC.
• TROG 12.01 und De-ESCALaTE (mündliche Präsentation 109).Diese gepoolte Analyse der Daten aus zwei Phase-III-Studien identifiziert einen potenziellen prognostischen Biomarker für mit Cetuximab + Bestrahlung behandelte Patienten mit HPV-positivem Oropharynxkarzinom (OPC) aus der Gruppe der LA SCCHN.

Bintrafusp alfa (M7824)

Daten zur Prüftherapie Bintrafusp alfa, einem bifunktionalen Fusionsprotein, liefern weitere Erkenntnisse über den potenziellen Nutzen einer gleichzeitigen Hemmung der TGF-β- und PD-L1-Signalwege:

• Rezidivierendes/metastasiertes Zervixkarzinom (mündliche Präsentation 5509). Eine gepoolte Analyse der Daten aus der Phase-I-Studie INTR@PID Solid Tumor 001 und einer vom National Cancer Institute (NCI) initiierten Phase-II-Studie belegte für die Monotherapie mit Bintrafusp alfa ein beherrschbares Sicherheitsprofil sowie klinische Aktivität bei Patienten mit rezidivierendem/metastasiertem Zervixkarzinom, die mit einer platinbasierten Therapie vorbehandelt wurden und zuvor keinen Immun-Checkpoint-Inhibitor erhalten haben.
• HPV-16-positive fortgeschrittene maligne Tumoren (mündliche Präsentation 2501). Die Daten dieser vom NCI initiierten klinischen Phase-II-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen HPV-16-positiven Tumoren lieferten erste Belege für die klinische Aktivität einer Dreifach-Kombination aus Bintrafusp alfa, NHS-IL12 und PDS0101, bei beherrschbarem Sicherheitsprofil.

Als wissenschaftsbasiertes Unternehmen hat sich Merck zum Ziel gesetzt, bahnbrechende Therapien bereitzustellen und das Leben von Krebspatienten nachhaltig zu verbessern. Unsere Forschung auf dem Gebiet der Onkologie macht sich unser synergistisches Portfolio in den Bereichen onkogene Signalwege, Immunonkologie und DNA-Reparatur zunutze, um herausfordernde Tumorarten, darunter Tumoren des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts sowie Bronchialkarzinome gezielt anzugehen. Neugier ist die Triebfeder unseres Strebens nach wissenschaftlichen Durchbrüchen, um Therapien selbst für die komplexesten Krebsarten zu finden und die Behandlungsergebnisse für Patienten entscheidend zu verbessern. Mehr Informationen finden Sie auf https://www.merckgrouponcology.com.

Über BAVENCIO^® (Avelumab)

BAVENCIO ist ein humaner Antikörper, der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Präklinische Modelle haben gezeigt, dass BAVENCIO sowohl adaptive als auch angeborene Immunfunktionen beteiligt. Durch die Blockierung der Interaktion von PD-L1 mit PD-1-Rezeptoren hat BAVENCIO in präklinischen Modellen nachweislich die Unterdrückung der T-Zell-vermittelten Antitumor-Immunabwehr aufgehoben. Im November 2014 haben Merck und Pfizer ihre strategische Allianz zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung von BAVENCIO bekannt gegeben.

Zugelassene Indikationen von BAVENCIO

Die Europäische Kommission hat BAVENCIO^® (Avelumab) als Monotherapie für die Erstlinien-Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) ohne Krankheitsprogression nach platinbasierter Chemotherapie zugelassen. BAVENCIO in Kombination mit Axitinib ist als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert. BAVENCIO ist von der EU-Kommission auch als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC) zugelassen.

In den USA ist BAVENCIO als Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC), das unter platinhaltiger Erstlinienchemotherapie nicht fortgeschritten war, indiziert. BAVENCIO ist außerdem angezeigt zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC, deren Tumorerkrankung unter oder nach platinhaltiger Chemotherapie bzw. innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten war.

BAVENCIO in Kombination mit Axitinib ist in den USA als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC indiziert. Des Weiteren wurde BAVENCIO von der FDA beschleunigt zugelassen für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit metastasiertem MCC. Diese Indikation ist im Rahmen der beschleunigten Zulassung auf Basis der Tumoransprechrate und der Ansprechdauer zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung in dieser Indikation kann vom Nachweis und der Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen von konfirmatorischen Studien abhängig sein.

BAVENCIO ist derzeit in 50 Ländern weltweit in mindestens einer Indikation für die Behandlung zugelassen.

Sicherheitsprofil von BAVENCIO aus der EU-Produktinformation (SmPC)

Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von BAVENCIO als Monotherapie beinhalten Infusionsreaktionen und immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitis und Hepatitis (einschließlich letaler Fälle), Kolitis, Pankreatitis (einschließlich letaler Fälle), Myokarditis (einschließlich letaler Fälle), Endokrinopathien, Nephritis und Nierenfunktionsstörung sowie andere immunvermittelte Nebenwirkungen. Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von BAVENCIO in Kombination mit Axitinib beinhalten Hepatotoxizität.

Zu den in der SmPC aufgelisteten häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren unter Behandlung mit BAVENCIO als Monotherapie zählen Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, verminderter Appetit, Obstipation, infusionsbedingte Reaktionen, Gewichtsabnahme und Erbrechen. Die Auflistung der häufigsten Nebenwirkungen unter Behandlung mit BAVENCIO in Kombination mit Axitinib beinhaltet Diarrhö, Hypertonie, Fatigue, Übelkeit, Dysphonie, verminderter Appetit, Hypothyreose, Husten, Kopfschmerzen, Dyspnoe und Arthralgie.

Über TEPMETKO^® (Tepotinib)

TEPMETKO ist ein oraler MET-Inhibitor, der die durch Veränderungen im MET-Gen ausgelöste onkogene MET-Rezeptor-Signalkette hemmt. Das aus der unternehmenseigenen Forschung und Entwicklung von Merck stammende Medikament weist einen hochselektiven Wirkmechanismus auf und verfügt über das Potenzial, die Therapieergebnisse bei aggressiven Tumoren mit diesen spezifischen Veränderungen und schlechter Prognose zu verbessern.

Im März 2020 wurde TEPMETKO als weltweit erster oraler MET-Inhibitor für die Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit Veränderungen im MET-Gen in Japan zugelassen. In den USA erhielt TEPMETKO im Februar 2021 die Zulassung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), deren Tumoren eine als MET-(mesenchymal-epithelial transition)-Exon-14-Skipping bezeichnete genetische Veränderung aufweisen. Diese Indikation ist im Rahmen der beschleunigten Zulassung auf Basis der Gesamtansprechrate und der Ansprechdauer zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung in dieser Indikation kann vom Nachweis und der Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen von konfirmatorischen Studien abhängig sein. Tepotinib befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung und ist außerhalb Japans und den USA in noch keinem anderen Markt zugelassen.

ERBITUX® ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der gezielt den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) blockiert. Als monoklonaler Antikörper unterscheidet sich ERBITUX® in seiner Wirkweise von nicht-selektiven Standardchemotherapien dadurch, dass er spezifisch an den EGFR bindet. Durch diese Bindung wird die Aktivierung des Rezeptors und der nachgeschaltete Signaltransduktionsweg gehemmt, wodurch sowohl die Invasion der Tumorzellen in gesundes Gewebe als auch die Ausbreitung der Tumoren in neue Körperregionen (Metastasierung) vermindert werden. Darüber hinaus wird angenommen, dass es die Fähigkeit der Tumorzellen, die durch Chemo- und Strahlentherapie verursachten Schäden zu reparieren, sowie die Ausbildung neuer Blutgefäße in den Tumoren unterbindet, was zu einer generellen Hemmung des Tumorwachstums zu führen scheint. Gemäß In-vitro-Evidenz lenkt ERBITUX® außerdem gezielt zytotoxische Effektorzellen des Immunsystems auf die EGFR-exprimierenden Tumorzellen und vermittelt auf diese Weise die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC).

ERBITUX® ist bereits in mehr als 100 Ländern weltweit für die Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom vom RAS-Wildtyp und für Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses (SCCHN) zugelassen. Merck hat die Vermarktungsrechte für ERBITUX®, einem eingetragenen Warenzeichen von ImClone LLC, außerhalb der USA und Kanada 1998 von ImClone LLC, einer 100-prozentigen Tochtergesellschaft von Eli Lilly and Company, erworben.

Bintrafusp alfa (M7824) aus der unternehmenseigenen Forschung von Merck ist eine Prüfsubstanz, die als potenziell erster Vertreter der Klasse der bifunktionalen Fusionsproteine gleichzeitig die beiden immunsupprimierenden Signalwege TGF-β sowie PD-L1 innerhalb der Tumormikroumgebung blockieren soll. Die klinische Entwicklung des Fusionsproteins erfolgt im Rahmen einer strategischen Allianz mit GSK. Man nimmt an, dass dieser bifunktionale Ansatz das Tumorwachstum in Schach hält, indem Antitumorreaktionen potenziell wiederhergestellt und verstärkt werden. In präklinischen Studien zeigte Bintrafusp alfa sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Chemotherapie  Antitumoraktivität. Mit seinem Wirkmechanismus bietet Bintrafusp alfa einen potenziellen zielgerichteten Ansatz, der auf die zugrundeliegende Pathophysiologie schwer therapierbarer Krebsarten abzielt.